Varš

Varš

Kopsavilkums

Varš ir būtisks oksidāzes enzīmu kofaktors, kas katalizē oksidācijas-reducēšanas reakcijas dažādos vielmaiņas ceļos. Šie no vara atkarīgie enzīmi jeb vara enzīmi piedalās, piemēram, enerģijas (ATP) ražošanā, dzelzs metabolismā, saistaudu veidošanā un neirotransmisijā.(Vairāk informācijas)

Uztura vara nepietiekamība cilvēkiem ir aprakstīta reti; tomēr vara izsīkums var rasties zarnu defektu, liela papildu cinka uzņemšanas vai ģenētisku apstākļu, piemēram, Menkes slimības, dēļ. Menkes slimības gadījumā vara uzsūkšanās zarnās ir nopietni traucēta, izraisot sistēmisku vara deficītu. Zema ķermeņa vara simptomi ir anēmija, kaulu un saistaudu anomālijas un neiroloģiskas disfunkcijas.(Vairāk informācijas)

Vara stāvokļa novērtēšana cilvēkiem ir sarežģīta, jo nav galīgu biomarķieru, lai noteiktu mērenu vai subklīnisku vara deficītu. Tādējādi precīzāku un jutīgāku vara uzturvērtības biomarķieru izstrāde ir kritiska joma turpmākajiem pētījumiem.(Vairāk informācijas)

Vara nelīdzsvarotība cilvēkiem palielina kaulu demineralizācijas un osteoporozes, taukainu aknu slimību, aknu slimību mirstības, kā arī sirds un asinsvadu un neirodeģeneratīvu slimību risku. Atsevišķos patoloģiskos stāvokļos vara homeostāzes disregulācija var nebūt primārais iznākums, bet drīzāk varētu būt sekundārs kādam slimības patoģenēzes aspektam.(Vairāk informācijas)

Ir grūti precīzi novērtēt vara uzņemšanu ar uzturu, jo vara saturs daudzos pārtikas produktos nav precīzi noteikts. Tomēr orgānu gaļa, vēžveidīgie, rieksti, sēklas, kviešu kliju graudaugi un pilngraudu produkti ir atzīti par labiem uztura vara avotiem.(Vairāk informācijas)

Vara toksicitāte ir reta, jo visbiežāk tā ir saistīta ar Vilsona slimību, retu iedzimtu metabolisma kļūdu, kas sākotnēji izraisa vara pārslodzi aknās un pēc tam citos audos, īpaši smadzenēs. Vara pārslodzes toksiskā ietekme Vilsona slimībā ietver lipīdu metabolisma traucējumus, kā arī mitohondriju bojājumus. Toksiska vara uzkrāšanās tiek novērota arī Indijas bērnības cirozes un endēmiskās Tiroles zīdaiņu cirozes (vai idiopātiskās vara toksikozes) gadījumā. Ar šiem pēdējiem traucējumiem nav saistīti cēloņsakarīgi ģenētiski defekti, lai gan ir ierosināta paaugstināta jutība pret pārmērīgu varu.(Vairāk informācijas)

Varš (Cu) ir būtisks mikroelements cilvēkiem un citiem zīdītājiem. Bioloģiskās sistēmās varš viegli pārvietojas starp vara (Cu¹⁺) un vara (Cu²⁺) veidlapas. Vara redoksīpašības ir pamatā tā svarīgajai lomai oksidācijas-reducēšanas reakcijās un brīvo radikāļu attīrīšanā (1). Lai gan tiek teikts, ka Hipokrāts ir izrakstījis vara savienojumus slimību ārstēšanai jau 400. gadā pirms mūsu ēras (2), zinātnieki joprojām atklāj jaunu informāciju par vara funkcijām cilvēka organismā (3).

Funkcija

Varš ir ļoti svarīgs vairāku būtisku enzīmu darbībai, kas pazīstami kā kuproenzīmi, kas ir dažādu vielmaiņas ceļu neatņemama sastāvdaļa (4, 5). Šo no vara atkarīgo enzīmu fizioloģiskās funkcijas un bioķīmiskie ceļi, kuros tie darbojas (6, 7), ir izklāstīti turpmāk.

Enerģijas ražošana

No vara atkarīgais enzīms citohromscoksidāzei (CCO) ir izšķiroša loma šūnu enerģijas ražošanā mitohondrijās, katalizējot molekulārā skābekļa samazināšanos (O₂) ūdenim (H₂O), tādējādi radot elektrisko gradientu, kas nepieciešams ATP ražošanai (8). CCO enzīmu kompleksā esošais redoksaktīvais varš ir nepieciešams elektronu pārneses reakcijām, kas ir būtiskas tā funkcijai.

Saistaudu veidošanās

Kolagēna un elastīna šķiedru šķērssavienošanai ir nepieciešams cits vara enzīms, liziloksidāze (LOX), kas ir būtiski spēcīgu un elastīgu saistaudu veidošanai. LOX funkcijai ir izšķiroša nozīme kaulu veidošanā un saistaudu uzturēšanā sirdī un asinsvados (2).

Dzelzs metabolisms

Daudzvara oksidāzes (MCO) ir no vara atkarīgas feroksidāzes, kas darbojas dzelzs homeostāzē. MCO oksidē melno dzelzi (Fe²⁺) uz dzelzi (Fe³⁺) forma, kas ļauj asinīs saistīties ar transferīnu (galveno dzelzs nesēju), tādējādi nodrošinot dzelzs transportēšanu uz izmantošanas vietām (piemēram, kaulu smadzenēm). MCO ietver: (1) ceruloplazmīnu (CP), kas satur 60%-95% plazmas vara; (2) ar membrānu saistīta CP forma (GPI-CP), kas izteikta smadzenēs un citos audos; un (3) ar membrānu saistītās feroksidāzes hefaestīns (HEPH) un ziklopēns, kas darbojas attiecīgi zarnās un placentā (9, 10). KP nokauts (Kp^-/-) peles uzkrāj lieko dzelzi aknās, bet tām ir normāls vara statuss (11, 12). Līdzīgi cilvēkiem ar aceruloplazminēmiju, kuriem nav funkcionāla CP, ir dzelzs pārslodze aknās, smadzenēs un tīklenē, bet tiem nav novērojamu vara homeostāzes defektu (13). Turklāt vara deficīta gadījumā tiek traucēta ar uzturu uzņemtā dzelzs uzsūkšanās un dzelzs mobilizācija no uzglabāšanas vietām (piemēram, aknām), kad tiek samazināta CP un HEPH aktivitāte, vēl vairāk atbalstot MCO lomu dzelzs metabolismā (14).

Centrālā nervu sistēma

Vairāki fizioloģiskie procesi smadzenēs un nervu sistēmā, tostarp neirotransmitera sintēze un mielīna veidošanās un uzturēšana, ir atkarīgi no katalīzes, ko veic kuproenzīmi. Piemēram, dopamīna hidroksilāze katalizē dopamīna pārvēršanos par neirotransmitera norepinefrīnu (15). Turklāt CCO ir nepieciešams fosfolipīdu biosintēzei, kas ir mielīna apvalka kritiskās strukturālās sastāvdaļas (2).

Melanīna biosintēze

Kupoenzīma tirozināze (TYR) ir nepieciešama melanīna biosintēzei melanocītos, kas ir būtiska normālai matu, ādas un acu pigmentācijai (2). Zema TYR aktivitāte, visticamāk, izskaidro ahromotrihiju, kas novērota laboratorijas un lauksaimniecības dzīvniekiem ar vara deficītu, un depigmentāciju, kas novērota pacientiem ar Menkes slimību, kam ir ļoti samazināts vara daudzums.

Antioksidācija

Superoksīda dismutāze (SOD) darbojas kā antioksidants, katalizējot reaktīvo skābekļa formu, piemēram, superoksīda anjona (O) pārveidi.^2-) un hidroksilgrupas (•OH), līdz ūdeņraža peroksīdam (H₂O₂), ko pēc tam citas antioksidantu sistēmas pārvērš ūdenī (16). Divas SOD formas satur varu: vara/cinka SOD (SOD1), kas izpaužas lielākajā daļā šūnu, tostarp sarkano asins šūnu; un ekstracelulārais SOD (EcSOD), kas ir ļoti izteikts plaušās un ir zemāks plazmā (2). Turklāt, kā minēts iepriekš, ceruloplazmīnam ir antioksidanta īpašības, kas saistītas ar dzelzs metabolismu. Ceruloplazmīna feroksidāzes aktivitāte var novērst dzelzs (Fe²⁺) no dalības kaitīgās brīvos radikāļus ģenerējošās reakcijās, izmantojot Fenton ķīmiju (16).

Gēnu ekspresijas regulēšana

Šķiet, ka ar varu saistītie gēnu ekspresijas ceļi galvenokārt tiek regulēti pēctranslācijas līmenī, dažos gadījumos izmantojot ar proteīnu tirdzniecību saistītus mehānismus, kas reaģē uz intracelulāro vara līmeni (17). Citozoliskais varš var ietekmēt arī konkrētu gēnu mRNS ekspresijas līmeņus no devas atkarīgā veidā (18-20), kas nozīmē iespējamu transkripcijas regulējumu. Piemēram, intracelulārais varš var mainīt šūnu redoksstāvokli un tādējādi izraisīt oksidatīvo stresu, kas var aktivizēt signālu transdukcijas ceļus, kas palielina to gēnu ekspresiju, kas kodē proteīnus, kas iesaistīti reaktīvo skābekļa sugu detoksikācijā (21).

Uzturvielu mijiedarbība

Dzelzs

Normālai dzelzs vielmaiņai un sarkano asinsķermenīšu ražošanai un funkcionēšanai ir nepieciešams atbilstošs vara uztura stāvoklis. Vara izsīkums izraisa dzelzs deficītam līdzīgu anēmiju, un dzelzs uzkrājas vara deficīta dzīvnieku aknās. Anēmijas attīstība vara deficīta laikā var būt saistīta ar zemu CP aktivitāti, traucētu dzelzs izdalīšanos no krājumiem aknās un samazinātu dzelzs piegādi eritroīdās smadzenēs, tādējādi izraisot dzelzs ierobežotu eritropoēzi (skatīt Dzelzs metabolismu) (2). Tomēr tas var nebūt viss, kā nesen ierosināja ilggadējais vara pētnieks Dr. Džozefs R. Prohaska (Minesotas universitāte, Dulūta) (22). Vara samazināšanās arī samazina CP aktivitāti cilvēkiem, izraisot aknu dzelzs pārslodzi un tādējādi palielinot oksidatīvo bojājumu un aknu cirozes risku (14). Perorāla vara papildināšana atjaunoja normālu seruma CP līmeni un plazmas feroksidāzes aktivitāti, kā arī koriģēja dzelzs metabolisma defektus subjektam ar vara deficītu (23). Turklāt zīdaiņi, kas baroti ar mākslīgo maisījumu ar augstu dzelzs saturu, absorbēja mazāk vara nekā zīdaiņi, kuri baroja ar zemu dzelzs saturu, kas liecina, ka liela dzelzs uzņemšana var traucēt vara uzsūkšanos zīdaiņiem (24). Šis novērojums tika apstiprināts arī žurkām un pelēm, kur augsts dzelzs daudzums uzturā izraisīja vara samazināšanos, tādējādi palielinot nepieciešamību pēc vara uztura (25, 26).

Cinks

Pārmērīga papildu cinka uzņemšana 50 mg/dienā vai lielākās devās ilgstoši var izraisīt vara izsīkumu. Mehānisms var būt saistīts ar pastiprinātu metalotioneīna (MT) sintēzi, intracelulāru cinku un varu saistošu proteīnu. MT ir spēcīgāka afinitāte pret varu nekā cinkam, tāpēc augsts MT līmenis, ko izraisa cinka pārpalikums, var iesprostot varu enterocītos, tādējādi ierobežojot tā biopieejamību. Tomēr šo postulātu apšaubīja pētījumi, kas veikti ar MT deficīta pelēm, kurās augsts enterālais cinks joprojām samazināja vara uzsūkšanos, kas liecina, ka augsts cinka līmenis var bloķēt vara transportētāju (27). Un otrādi, nav konstatēts, ka paaugstināts vara patēriņš ietekmētu cinka uzturvērtību (2, 24). Turklāt cinka papildināšana ar 10 mg dienā astoņas nedēļas atjaunoja normālu vara/cinka attiecību plazmā 65 pacientiem ar ilgstošu hemodialīzi, kuriem sākotnēji bija zems cinka līmenis serumā un augsts vara līmenis. Tomēr ir jānovērtē, vai hemodialīzes pacientu cinka un vara stāvokļa uzlabošana var ietekmēt klīniskos rezultātus (28).

Fruktoze

Pierādījumi par vara un fruktozes mijiedarbību galvenokārt iegūti no pētījumiem, kuros izmantoti eksperimentālie dzīvnieki. Diētas ar augstu fruktozes saturu saasināja vara deficītu žurku tēviņiem, bet ne cūkām, kuru kuņģa-zarnu trakta sistēma anatomiski un funkcionāli vairāk atgādina cilvēku. Arī ļoti augsts fruktozes līmenis uzturā (20% no kopējām kalorijām) neizraisīja vara samazināšanos cilvēkiem, kas liecina, ka fruktozes uzņemšana neizraisa vara samazināšanos tādā līmenī, kas atbilst normālai diētai (2, 24). Tomēr augsts fruktozes patēriņš un zema vara pieejamība var būt funkcionāla vara deficīta riska faktori pacientiem ar bezalkoholisku taukainu aknu slimību (29).

C vitamīns

Lai gan C vitamīna piedevas ir izraisījušas vara deficītu jūrascūciņām (30), C vitamīna piedevu ietekme uz vara uztura stāvokli cilvēkiem nav tik skaidra. Divi nelieli pētījumi ar veseliem, jauniem pieaugušiem vīriešiem norādīja, ka ceruloplazmīna oksidāzes aktivitāti var vājināt salīdzinoši lielas papildu C vitamīna devas. Vienā pētījumā C vitamīna uzņemšana 1500 mg dienā divus mēnešus izraisīja ievērojamu CP oksidāzes aktivitātes samazināšanos. (31). Citā pētījumā C vitamīna piedevas 605 mg dienā trīs nedēļas izraisīja CP oksidāzes aktivitātes samazināšanos, lai gan vara uzsūkšanās nesamazinājās (32). Nevienā no šiem pētījumiem netika konstatēts, ka C vitamīna piedevas negatīvi ietekmētu vara uztura stāvokli.

Trūkums

Klīniski acīmredzams vai atklāts vara deficīts uzturā ir salīdzinoši rets. Smaga vara deficīta gadījumā vara un CP līmenis serumā var samazināties līdz 30% no normas. Hipokuprēmiju novēro arī vara metabolisma ģenētiskos traucējumos, tostarp Vilsona slimības (WD) un aceruloplazminēmijas gadījumā; tomēr neviens no traucējumiem nav saistīts ar zemu vara uzņemšanu uzturā. Viena no visizplatītākajām vara deficīta klīniskajām pazīmēm ir anēmija, kas nereaģē uz dzelzs terapiju, bet tiek koriģēta ar vara papildināšanu. Tika izvirzīta hipotēze, ka šo anēmiju var izraisīt nepietiekama dzelzs mobilizācija samazinātas CP aktivitātes dēļ, tomēr indivīdiem ar iedzimtu aceruloplazminēmiju ne vienmēr attīstās atklāta anēmija (33). Turklāt cūkām, kurām trūkst vara, dzelzs uzsūkšanās zarnās ir traucēta, bet dzelzs sadalījums starp audiem/orgāniem ir normāls (34-36). Zems dzelzs līmenis serumā no samazinātas uzsūkšanās ir maz ticams šīs anēmijas cēlonis, jo intravenoza dzelzs ievadīšana to neizlaboja. Alternatīvs postulāts ir tāds, ka vara deficīta anēmiju galvenokārt izraisa traucēta hemoglobīna ražošana un sarkano asins šūnu proliferācija, kā arī saīsināts eritrocītu dzīves ilgums. Tādējādi šiem fizioloģiskajiem procesiem, visticamāk, būs nepieciešams varš. Vara deficīts var izraisīt arī neitropēniju, kas var palielināt uzņēmību pret infekcijām. Vara samazināšanās pētījumi parādīja, ka zems vara līmenis var ietekmēt eritroīdo un mieloīdo šūnu līnijas, atbalstot vara lomu asins šūnu proliferācijas un nobriešanas regulēšanā (37, 38). Skaidrs, ka ir nepieciešams vairāk pētījumu, lai sīkāk definētu vara deficīta izraisītas anēmijas un neitropēnijas mehānismus (4, 39). Turklāt osteoporoze un citas kaulu attīstības anomālijas ir aprakstītas zīdaiņiem un maziem bērniem ar vara deficītu. Retāk sastopamās vara deficīta pazīmes var būt augšanas traucējumi, depigmentācija un neiroloģisko patoloģiju attīstība (2, 8).

Vara statusa biomarķieri

Pašlaik nav jutīga un specifiska biomarķiera, lai noteiktu vara nepietiekamību cilvēkiem (5, 40-42). Smaga vara deficīta gadījumā vara (43) un ceruloplazmīna koncentrācija asinīs samazinās (3, 6). Tomēr abus šos parametrus ietekmē arī grūtniecība, iekaisums un infekcija (5), tādējādi ierobežojot šo testu lietderību ķermeņa vara stāvokļa novērtēšanai. Eksperimentālā darbā nesen tika identificēti citi ar varu saistīti biomarķieri, tostarp eritrocītu vara Cu/Zn superoksīda dismutāze (SOD1) un vara šaperons superoksīda dismutāzes noteikšanai (44-46), taču ir nepieciešama turpmāka eksperimentāla validācija, tostarp klīniska pārbaude cilvēkiem.